محققان یک مدل موش کایمریک را برای مطالعه ی بیماری کبد چرب غیرالکلی انسان پرورش دادند

13 آوریل 2021- بیماری کبد چرب غیر الکلی انسان (NAFLD) به طور قابل توجهی خطر التهاب، فیبروز و سرطان کبد را افزایش می دهد و حتی فرد را به مرحله ی پیوند کبد می رساند. با این حال در مورد این بیماری اطلاعات چندانی در دست نیست.

دکتر Bissig، نویسنده ی راهبر این مقاله، گفت: مطالعه ی NAFLD دشوار است، زیرا ما هیچ مدل حیوانی خوبی برای این بیماری تاکنون نداشته ایم. این بیماری هم دارای اجزای ژنتیکی و هم تغذیه ای است، که درک آنها در مطالعات انسانی دشوار بوده است و مدلهای موش تاکنون خصوصیات معمول کبد چرب غیر الکلی انسان را منعکس نمی کردند.

دکتر Bissig-Choisat، یکی از نویسندگان اول این مقاله و استادیار دانشگاه دوک گفت: هدف ما داشتن یک مدل موش بود که به ما امکان مطالعه ی این اختلال و آزمایش درمان های بالقوه را بدهد. ما با استفاده از تخصص چندین ساله در ساخت مدلهای موشهای کایمریک، -مدلهایی که سلولهای انسان و موش را با هم دارند- موشهایی با کبد خاص تولید کردیم که بخشی از سلولهای آن متعلق به انسان و بخشی از موش بود.

محققان به مدت 12 هفته این موش های کایمریک را با رژیم غذایی پرچرب تغذیه کرده و سپس کبد آنها را در زیر میکروسکوپ بررسی کردند. همچنین عملکرد متابولیکی و بیان ژنهای آنها را مورد بررسی قرار داده و با موش های طبیعی و انسان های مبتلا بهNAFLD ، مقایسه کردند.

دکتر Bissig،گفت: ما از تفاوت های چشمگیری که در زیر میکروسکوپ مشاهده کردیم متعجب شدیم. در همان کبد، سلولهای کبدی انسان پر از چربی شدند که یکی از ویژگیهای معمول بیماری NAFLD انسان است، در حالی که سلولهای کبدی موش طبیعی بودند.

در مرحله بعد، محققان محصولات متابولیسمی، به ویژه محصولات حاصل از متابولیسم چربی ها، در سلولهای کبدی انسان را در مدل موش تجزیه و تحلیل کردند و امضاهای بالینی NAFLD را شناسایی نمودند.

دکتر Alves-Bezerra، یکی از نویسندگان اول این مقاله و مدرس فیزیولوژی مولکولی و بیوفیزیک در کالج بیلور، گفت: هنگامی که موش های دریافت کننده ی سلول های کبدی انسان با رژیم غذایی پرچرب تغذیه شدند، خصوصیات متابولیسم کلسترول در آنها بیشتر از آنچه که مدل های حیوانی قبلی نشان داده بودند، به انسان شباهت داشت. ما در مورد ژنهایی که پس از تغذیه با رژیم غذایی پرچرب تنظیم می شدند، نیز همین شباهت را مشاهده کردیم. تمام تجزیه و تحلیل ها نشان می دهد که متابولیسم کلسترول در این مدل بسیار مشابه با آنچه در انسان می بینیم، تغییر می کند.

محققان همچنین پروفایل های بیان ژن سلول های کبدی انسان در مدل کایمریک را بررسی کردند تا ببینند که از یافته های میکروسکوپی و متابولیکی پشتیبانی می کند.

دکتر Neil McKenna، دانشیار زیست شناسی مولکولی و سلولی در بیلور، گفت: ما کشف کردیم که در مقایسه با سلولهای کبدی موشهای طبیعی در مدل ما، سلول های کبدی انسانی که پر از چربی شده اند دارای سطح رونویسی ژنی بیشتری برای آنزیم های درگیر در سنتز کلسترول هستند. ما می خواستیم ببینیم که آیا این مورد در کبد انسان مبتلا به NAFLD نیز وجود دارد؟

محققان برای ایجاد امضاهای اومیکی[1]NAFLD ، از یک پلت فرم تحت وب به نام پروژه مسیرهای سیگنالینگ استفاده کردند، که مطالعات بالینی قبلی را برای شناسایی ژنهایی که بیان آنها بین کبدNAFLD  و سالم متفاوت هستند، جستجو کرد.

دکتر McKenna،گفت: با استفاده از امضاهای اومیکی NAFLD دریافتیم که در واقع، در مقایسه با کبد طبیعی، کبد NAFLD دارای سطوح بالاتری از نسخه ی آنزیم سنتز کلسترول است. این یک تایید اضافی در مورد دقت بالینی مدل NAFLD ما بود.

در مجموع ، شواهد میکروسکوپی، متابولیکی و رونویسی ژن نشان داد که این مدل کایمریک جدید، وضعیت NAFLD بالینی را در انسان بطور خیلی نزدیک تقلید می کند. با استفاده از این مدل، محققان فرصتی برای درک بهتر بیماری و یافتن راه های جدید برای درمان این بیماری جدی که هم اکنون هیچ درمان موثری برای آن وجود ندارد، در اختیار دارند.

دکتر بیسیگ گفت: تحقیقات ما به وضوح نشان داد که سلولهای انسان و موش در پاسخ به عواملی مانند رژیم غذایی کاملاً متفاوت عمل می کنند و ما باید هنگام تفسیر مطالعات موش درباره ی بیماریهای انسانی مراقب باشیم.در اینجا ما یک مدل موش داریم که در آن سلولهای کبدی انسان مانند انسانها پاسخ می دهند و سلولهای موش کاملا پاسخ متفاوتی را نشان می دهند. ما پیشنهاد می کنیم که محققان برای درک بهترNAFLD  و شناسایی روشهای درمانی موثر از این مدل استفاده کنند.

این مطالعه در JHEP Reports منتشر شده است.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20210413/Mouse-model-closely-replicates-human-NAFLD.aspx